Gentherapie
Gene Therapy & Regenerative Medicine Lab
De afdeling Gentherapie en Regeneratieve Geneeskunde (GTRM) van de Vrije Universiteit Brussel doet onderzoek naar de ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke ziektes (zoals hemofilie en de ziekte van Duchenne), kanker en cardiovasculaire aandoeningen.
Het gebruik van proefdieren om nieuwe gentherapieën preklinisch te testen
Erfelijke spierziektes, zoals onder meer de ziekte van Duchenne, de ziekte van Pompe en myotone dystrofie, veroorzaken progressieve verzwakking en afbraak van de hart- en skeletspieren. Hierdoor kunnen de patiënten niet meer zelfstandig bewegen en zullen ze uiteindelijk op jonge leeftijd sterven door hartfalen en ademhalingsproblemen. De ontwikkeling van een nieuwe gentherapiestrategie is succesvol getest in muizen met erfelijke ziektes. Na toediening van de gentherapievector kon de aftakeling van de spieren in sommige muismodellen van Duchenne voorkomen worden zodat de ziekte genezen kon worden (Sarcar et al., 2019) . Dit is een veelbelovend resultaat voor een klinische translatie naar patiënten met de ziekte van Duchenne in het bijzonder en erfelijke spierziektes in het algemeen. Zonder dergelijke preklinische studies in diermodellen zou de ontwikkeling van gentherapie voor deze levensbedreigende ziektes onmogelijk zijn en zullen alle patiënten onvermijdelijk bezwijken en ernstig lijden. Om het gebruik van proefdieren zoveel mogelijk te beperken en het 3R principe toe te passen werden in onze studies geopteerd voor de validatie van CRISPR/Cas-gemedieerde gencorrectie in patiënt-specifieke spiercellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) (“disease-in-a-dish” model) (Dastidar et al., 2018, 2021).
Hemofilie is een bloedstollingsziekte die voorkomt bij 1 op 5000 tot 30.000 mannen. Patiënten missen het Factor VIII of Factor IX gen, waardoor er geen bloedstolling optreedt en er een groot risico is op spontane bloedingen. Ook chronische schade aan gewrichten en spieren kan optreden. Momenteel worden de patiënten behandeld door de herhaaldelijke toediening van recombinante stollingsfactoren. Het is echter een dure behandeling en het leidt niet tot genezing van de ziekte. Ook kan er een immuunreactie optreden, waardoor de therapie niet meer werkt. Gentherapie zou een uitkomst bieden voor de genezing van deze ziekte. Proefdieronderzoek aan de VUB heeft aangetoond dat gentherapie in muizen met hemofilie de ziekte kan genezen, waardoor er bij deze muizen geen bloedingen meer optreden (Nair et al., 2021). Momenteel lopen er al klinische trials om gentherapie toe te passen bij patiënten met hemofilie. De preklinische studies in diermodellen zijn noodzakelijk om de doeltreffendheid en veiligheid van gentherapie te verhogen alvorens deze nieuwe behandelingen in patiënten uit te testen.
Daarnaast ontwikkelen we eveneens gentherapie strategieën voor kanker en cardiovasculaire ziektes die op gelijkaardige principes gebaseerd zijn en waarbij het gebruik van diermodellen essentieel zijn rekening houdend met het 3R principe.
Selectie van Publicaties
Sarcar S, Tulalamba W, Rincon MY, Tipanee J, Pham HQ, Evens H, Boon D, Samara-Kuko E, Keyaerts M, Loperfido M, Berardi E, Jarmin S, In't Veld P, Dickson G, Lahoutte T, Sampaolesi M, De Bleser P, VandenDriessche T, Chuah MK. Next-generation muscle-directed gene therapy by in silico vector design. Nat Commun. 2019 Jan 30;10(1):492.
Dastidar S, Ardui S, Singh K, Majumdar D, Nair N, Fu Y, Reyon D, Samara E, Gerli MFM, Klein AF, De Schrijver W, Tipanee J, Seneca S, Tulalamba W, Wang H, Chai YC, In't Veld P, Furling D, Tedesco FS, Vermeesch JR, Joung JK, Chuah MK, VandenDriessche T. Efficient CRISPR/Cas9-mediated editing of trinucleotide repeat expansion in myotonic dystrophy patient-derived iPS and myogenic cells. Nucleic Acids Res. 2018 Sep 19;46(16):8275-8298.
Dastidar S, Majumdar D, Tipanee J, Singh K, Klein AF, Furling D, Chuah MK, VandenDriessche T. Comprehensive transcriptome-wide analysis of spliceopathy correction using CRISPR/Cas9 in myotonic dystrophy patient specific iPSC-derived cardiomyocyte-like cells. Mol Ther. 2021 Aug 6:S1525-0016(21)00398-1.
Nair N, De Wolf D, Nguyen PA, Pham QH, Samara-Kuko E, Landau J, Blouse GE, Chuah MK, VandenDriessche T.Gene therapy for hemophilia B using CB 2679d-GT: a novel factor IX variant with higher potency than factor IX Padua. Blood. 2021 May 27;137(21):2902-2906.